L'ouvrage est composé de trente et une lettres d'un diable à un autre (initialement publiées séparément dans The Guardian). Screwtape, vieux diable de la fonction publique de l'Enfer, y prodigue ses conseils à son neveu Wormwood, jeune diable en charge de son premier « patient ». Lewis se livre ici à une psychologie de la tentation. du point de vue du Tentateur. Ce renversement de perspective fait des Lettres de Screwtape une œuvre unique : Satan y devient « Notre Père d'En-Bas » et Dieu « l'Ennemi ».

L'expérimenté Screwtape enseigne ainsi à Wormwood les ficelles du métier : tirer parti des défauts les plus intimes de son patient pour l'éloigner de Dieu, pervertir vertus humaines (humilité, courage...) et dons divins à l'humanité (plaisirs...), combattre la foi et la prière, etc. Il y exprime également à l'occasion son incompréhension et son dégoût pour l'amour de Dieu à sa créature, « cet animal, cette chose engendrée dans un lit ». Ce n'est pas sans honte que le lecteur se reconnaîtra souvent dans le patient objet de cette diabolique correspondance.