La bête humaine, c'est le conducteur de train Lantier, le fils de la pauvre Gervaise de L'Assommoir et la victime d'une folie homicide. S'il désire une femme, un atroce désir de sang l'étreint. La bête humaine, c'est aussi sa locomotive à vapeur, la Lison, une puissante machine aimée et entretenue comme une maîtresse. Avec elle, il affronte une tempête de neige sur la ligne Paris-Le Havre et une effroyable catastrophe ferroviaire. C'est Séverine aussi, une femme douce qui aide pourtant son mari à tuer et projette de l'éliminer à son tour pour pouvoir vivre sa passion avec Lantier.
Dans cette fresque tourmentée d'amour et de mort, Zola peint la part sauvage de l'homme, qu'il soit bourgeois ou employé des Chemins de fer français. C'est en vain que l'homme maîtrise la machine s'il ne se maîtrise pas lui-même.