Nous sommes dans les années cinquante, au large de Boston, l'îlot de Shutter Island abrite un hôpital psychiatrique où sont internés des criminels. Lorsque le ferry assurant la liaison avec le continent aborde ce jour-là, deux hommes en descendent : le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule. Ils sont venus à la demande des autorités de la "prison-hôpital" car l'une des patientes, Rachel Solando, manque à l'appel. Comment a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée à clé de l'extérieur ? Le seul indice retrouvé dans la pièce est une feuille de papier sur laquelle on peut lire une suite de chiffres et de lettres sans signification apparente. Oeuvre incohérente d'une malade ou cryptogramme ? Au fur et à mesure que le temps passe, les deux policiers s'enfoncent dans un monde de plus en plus opaque et angoissant.